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陆金所-协和神外 | IDH野生型胶母细胞瘤发现超突变新亚型 预后明显较好 免疫治疗适用潜能高

协和神经肿瘤周刊

第21期

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯,2019年8月,Cancers杂志(IF=6.162)宣布了来自意大利维罗纳大学Valeria Barresi教授团队的一篇临床研讨。题为Ultra-Mutationin IDH Wild-Type Glioblastomas of Patients Younger than 55 Years is Associatedwith Defective Mismatch Repair, Microsatellite Inst陆金所-协和神外 | IDH野生型胶母细胞瘤发现超突变新亚型 预后明显较好 免疫治疗适用潜能高ability, and Giant CellEnrichment

这一实验共归入108名年纪在18-55岁之间的IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)患者,进行基因及安排学检测,然后别离出具有超骤变的肿瘤亚型。

该亚型患者的总生计期及预后显着优于其他IDH野生型的GBM患者,且免疫疗法或许对该超骤变亚型的患者发生更有用的效果。

编译者按

2016年世界卫生安排(WHO)分类将GBM细分为异柠檬酸脱氢酶(IDH)骤变体和IDH野生型(IDH-wt)。与IDH骤变型的GBM患者比较,IDH野生型GBM患者的总生计率和无发展生计率(原文:recurrence-freesurvival)显着较低。

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这两种类型的GBM具有不同的年纪散布及发病机制:IDH骤变型GBM在年青患者中更常见(<55岁,中位数:45岁)而且被认为是继发性的,即源自低等级星形细胞瘤。而IDH野生型GBM则首要见于老年人(> 55岁,中位数:62岁)而且被认为是原发性的。

因为IDH野生型GBM发病率在18至55岁之间最低,因而之前大多数研讨都会集在儿童或55岁以上的患者中。而其骤变谱尚未在18至54岁的成年人中得到过特异性研讨。

本研讨旨在清晰患者年纪在18-54岁、IDH为野生型的GBM肿瘤的骤变状况。研讨归入了16位年纪小于55岁、患有IDH野生型GBM的患者,经过对其肿瘤进行拷贝数变异、肿瘤骤变负荷(TML)、肿瘤骤变谱等检测,别离出一个超骤变亚组,该亚组具有较好的预后。对其间两个超骤变的病例研讨发现,该亚组的特征在于存在至少25%的巨细胞、DNA错配修复体系骤变(MMRd)、以及微卫星不稳定性(MSI)。因为高肿瘤骤变负荷往往与对免疫检查点抑制剂的较好反响相关,因而超骤变IDH野生型GBM亚型的判定或许更有利于免疫疗法的有用施行。

研讨办法及成果:

本研讨归入了108例在2011年至2018年间意大利Azienda Ospedaliera Universitaria神经外科进行过手术切除、且年纪在18-54岁之间的GBM患者,其间有16例(14.8%)为IDH野生型。关于这16例患者,经过运用免疫组化检测DNA错配修复蛋白(MMR,共四种蛋白:MS2,MLH1, MSH2, MSH6),运用二代测序检测骤变负荷(TML,运用含有409个基因的TML检测模块)、基因及拷贝数变异,荧光多重PCR检测微卫星不稳定性(MSI,共5个位点:BAT25, BAT26, NR21, NR22, NR24),并在安排学上观测巨细胞的呈现状况。

在这16名IDH野生型的患者中,有8名检测出超骤变(hyper-mutational, TML> 9个骤变/ Mb)、2名检测出超高骤变(ultra-mutational, TML> 100个骤变/ Mb)。其间1名超骤变患者具有微卫星不稳定性(MSI),体细胞MSH6骤变和生殖系POLE骤变。另一名超骤变患者则具有MSI及2个MSH2骤变。这两个超骤变肿瘤中均具有至少25%的巨细胞。

图1.16位IDH野生型患者的基因组骤变谱。本图显现了二代测序中检测到变异的36个基因座,各图形代表的含义在图例中给出解说。

16位患者的总生计期为3至79个月(中位数:19个月;均匀25个月),其间8名TML>9 个骤变/Mb的患者的总生计期显着善于非超骤变的GBM患者(p=0.04)。其间TML>200个骤变/Mb的 患者具有更好的预后(p=0.036)

在肿瘤相关的单要素生计剖析中,本研讨检测了TP53骤变、PTEN骤变、EGFR扩增、CDKN2A纯合缺失、MMR基因MSH2和MSH6骤变、TML>9个骤变/Mb等要素与生计时刻的相关性——与患者存活相关的仅有显着的要素是TML> 9个骤变/ Mb。

图2. 肿瘤骤变负荷相关生计曲线。整体生计率(OS)显现TML> 9个骤变/ Mb的患者生计时刻显着更bring长

定论:

本研讨对小于55岁成人GBM的研讨成果可归纳如下:

1.IDH野生型GBM占一切GBM的14.8%(16/108)

2.IDH野生型肿瘤中每MB碱基检测到5.66-219.79个骤变(即肿瘤骤变负荷TML),其间8例(50%)为超骤变(TML> 9个骤变 / MB),2例超高骤变(TML> 100个骤变/ Mb)

3.此2例超高骤变GBM具有MMR基因的失活骤变、微卫星不稳定性、以及巨细胞富集。

4.其间1例超骤变患者还具有从前并未描绘为致病性的生殖系POLE骤变

5.超骤变的GBM患者具有更长的预期寿数。

1.IDH野生型GBM占一切GBM的14.8%(16/108)

2.IDH野生型肿瘤中每MB碱基检测到5.66-219.79个骤变(即肿瘤骤变负荷TML),其间8例(50%)为超骤变(TML> 9个骤变 / MB),2例超高骤变(TML> 100个骤变/ Mb)

3.此2例超高骤变GBM具有MMR基因的失活骤变、微卫星不稳定性、以及巨细胞富集。

4.其间1例超骤变患者还具有从前并未描绘为致病性的生殖系POLE骤变

5.超骤变的GBM患者具有更长的预期寿数。

评论:

依据Campbell团队2017年在Cell上宣布的针对很多肿瘤骤变负荷的研讨,本文将TML> 9个骤变/ Mb的肿瘤区分为超骤变,将TML> 100个骤变/ Mb的肿瘤区分为超高骤变。与此同时也有研讨者选用TML>20个骤变/1.4Mb作为高骤变的区分规范(如Tiffany R. Hodges团队),或许依据TML>20个骤变/Mb进行区分(如Johnson A团队)。因而在剖析研讨成果时应关注到分类规范的一致性。

肿瘤超骤变与MMR和/或POLE功用缺点有关。MMR缺点和MSI首要限于TML介于10和100 个骤变/ Mb之间的肿瘤,而TML>100个骤变/ Mb的超骤变肿瘤具有POLE骤变但无MSI。这说明基因组超骤变并不标志着MMR缺点(如本行列中的6个和TGCA数据库中的8例肿瘤中尽管TML归于超骤变,但并无MMR缺点)。此外最近的研讨标明,大约25%的GBM(首要是IDH野生型)具有微卫星不稳定性(MSI)。

因为病例数量较少,本研讨无法剖析超骤变(TML> 9个骤变/ Mb)和超高骤变(TML> 100个骤变/ Mb)GBM之间的存活长度是否存在差异。尽管研讨成果因为患者数量较少而无法进行多变量生计剖析,但行列中的超骤变(包含超高骤变)患者比非超骤变患者具有显着更好的预后。因而,尽管IDH野生型 GBM通常被认为预后不良,但本研讨标明,其间具有超骤变的GBM或许代表一个侵袭性较低、预后较好的亚组。

除预后含义外,GBM中的超骤变也或许具有医治含义。实际上,Bouffet, E团队已标明,遗传性MMR缺点的超骤变儿童GBM对免疫疗法有着杰出的反响。尽管有关GBM免疫医治潜在临床好处的数据有限,但本研讨所说明的55岁以下成人IDH野生型GBM中有12.5%(2/16)具有超高骤变的定论或许可认为这一年纪段患者的代替医治战略供给有用依据。

cancers期刊全文链接:

https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1279/htm

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https://www.mdpi.com/2072-6694/11/9/1279/htm

本期作者

北京协和医院神经外科,北京协和医学院临床医学八年制2015级博士生 阳天睿

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授,医学博士、留美博士后

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(主张想进行医治计划咨询或参与临床实验咨询的患者挑选上述门诊时刻进行面诊。)

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